PE 22-28 (Mini - Spadin)

Химический состав

Molecular Formula: C₃₅H₅₅N₁₁O₉
Molecular Weight: 773.9 g/mol
Sequence: GVSWGLR

Пептид PE-22-28

PE-22-28 — это синтетическое производное природного белка, называемого спадином. ⁽¹⁾ Спадин — это природный пептид, полученный из сортилина, распространенного белка в центральной нервной системе. Пептид PE-22-28 — одно из таких укороченных пептидных производных этого белка; подобно спадину, исследования PE-22-28 показывают, что он в первую очередь действует через рецептор TREK-1. Исследователи Джилани и др. отметили, что PE-22–28 может быть « самой короткой и эффективной последовательностью, способной блокировать канал TREK-1 » и может иметь потенциально более высокую эффективность в исследовательских условиях, чем спадин. ⁽²⁾

Рецептор TREK-1 (связанный с TWIK калиевый канал) — это двухпоровый калиевый канал, недавно идентифицированный как потенциальная цель для изучения и модификации животных моделей депрессии. В 2010 году исследование ⁽³⁾ предположило, что когда рецепторы TREK-1 были удалены из мышиных моделей, они стали более устойчивыми к депрессии. Рецептор TREK-1 в основном находится в области мозга, включая префронтальную кору и гиппокамп, т. е. области, управляющие настроением, памятью и обучением. Моделирование рецептора TREK-1 может снизить возбудимость нейронов, тогда как снижение активности рецептора может повысить возбудимость нейронов. ⁽⁴⁾ Хотя этот рецептор в основном оценивался при изучении моделей депрессии, он также может играть важную роль в анестезии, восприятии боли и защите нейронов.

Обзор

Исследования ⁽¹⁾ предположили, что природный спадин блокирует канал TREK-1, возможно, оказывая антидепрессивное действие в течение определенного периода времени. Чтобы улучшить биодоступность и стабильность соединения, ученые провели несколько исследований производных и аналогов спада. Одно такое исследование ⁽¹⁾ было проведено на семи аминокислотных производных спада, называемых PE-22-28. Более конкретно, пептид соответствует цепи с 22-й по 28-ю аминокислоты исходной последовательности спада; отсюда и причина названия PE-22-28. Подобно спадину, исследователи предположили, что эти синтетические производные могут связываться с каналом TREK-1, блокируя активность и тем самым вызывая стабильность ума и улучшение настроения.

Исследования и клинические исследования

Пептид PE-22-28 и депрессия

Исследователи предположили, что мозговые модели депрессии демонстрируют меньший объем в гиппокампе. При представлении соединения PE-22-28 меньший объем может быть увеличен и доведен до оптимального порога, потенциально смягчая случаи синаптической обратной связи, которые приводят к депрессивным эпизодам. Исследователи предполагают, что пептид может иметь антидепрессантный потенциал через его предполагаемое действие в нейрогенезе, что поддерживается каскадным механизмом сигнала цАМФ. ⁽⁵⁾

Пептид PE-22-28 и постинсультная депрессия (PSD)

Было проведено исследование ⁽⁴⁾ , в котором экспериментальным мышам, которым был индуцирован PSD, давали либо пептид spadin, либо соединение SSRI (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). SSRI, как следует из названия, является антидепрессантом, который, как считается, предотвращает реабсорбцию нейротрансмиттеров серотонина. Хотя оба соединения, как сообщается, продемонстрировали улучшения у мышей, SSRI могут вызывать широкий спектр дополнительных непреднамеренных воздействий, в то время как пептид PE-22-28, как предполагается, не вызывает. Соединению SSRI также, как сообщается, потребовалось больше времени, чтобы проявить какое-либо действие, в то время как пептид, по-видимому, действовал быстро.

Пептид PE-22-28 и нейрогенез

Исследования показали, что пептид может оказывать нейрогенез (образование нейронов) и синаптогенез (образование синапсов). Исследования ⁽⁶⁾ были проведены, где производные спадина были подвергнуты воздействию в нейронных культурах тканей мышей.

Одно исследование, проведенное в 2010 году, указало на последующую активацию путей MAPK и PI3K, что может привести к защите и формированию нейронов. Другое исследование предположило потенциал пептида для увеличения экспрессии мРНК и концентрации нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гиппокампе. Гиппокамп считается критически важным для процессов обучения и памяти. Следовательно, исследования предполагают, что PE-22-28 может проявлять ноотропный потенциал посредством возможного действия в области гиппокампа. Со временем организмы могут демонстрировать снижение или подавление активности белка, связывающего элемент ответа транскрипции фактора цАМФ (CREB) в мозге, т. е. активности связывания элемента ответа цАМФ. CREB считается критически важным для роста и формирования нейронов и может поддерживать восстановление памяти и пластичность нейронов. ⁽⁷⁾

Результаты этого исследования 2010 года также предполагают, что спадин, по-видимому, увеличивает количество клеток, положительных по бромдезоксиуридину (BrdU), в гиппокампе по сравнению с мышами, которым вводили физиологический раствор, что намекает на то, что PE-22-28, аналог спадаина, может потенциально вызывать аналогичный нейрогенез гиппокампа. BrdU считается аналогом тимидина, который интегрируется в ДНК пролиферирующих клеток во время S-фазы клеточного цикла, выступая маркером клеточного деления. Спадин, по-видимому, вызывал быстрое увеличение количества клеток, положительных по BrdU, в течение 4 дней, что предполагает быструю активацию нейрогенных путей. Это действие сохранялось при долгосрочном эксперименте (15 дней). Как уже упоминалось, ключевым компонентом быстрого действия спадаина может быть активация CREB, которая может включать специфическую связь между активацией CREB и нейрогенезом гиппокампа. Анализ исследования показал, что 4-дневный эксперимент со спадином привел к очевидному увеличению фосфорилированного CREB (pCREB), причем уровни были в четыре раза выше, чем у контрольных животных, обработанных физиологическим раствором. Это фосфорилирование предполагает активацию CREB, что подтверждено анализом вестерн-блоттинга, показывающим активную форму CREB, в то время как общие уровни CREB оставались постоянными.

Кроме того, исследователи наблюдали значительную колокализацию pCREB с даблкортином (DCX), маркером нейрональных предшественников, что позволяет предположить, что активация CREB может быть тесно связана с нейрогенным процессом, в частности, влияя на нейрональные, а не на глиальные клетки. Эти наблюдения предполагают, что спадин, потенциально через быструю активацию CREB, может значительно увеличить как степень, так и скорость нейрогенеза гиппокампа, что повышает вероятность того, что PE-22-28 может аналогичным образом влиять на нейрогенез через эти пути. ⁽³⁾

Пептид PE-22-28 и мышечная функция

Рецептор TREK-1 также считается влияющим на способность мышц реагировать на внешнюю стимуляцию. Сообщается, что при стимуляции этот рецептор вызывает расслабление мышц, и, следовательно, блокирует рецепторы, что может привести к сокращению мышц. Основываясь на этом понимании рецептора, пептид PE-22-28 участвует в текущих исследованиях, чтобы установить его связь с расслаблением и сокращением мышц. ⁽⁸⁾

Пептид PE-22-28 и передача сигнала серотонина

Как уже упоминалось, исследования предполагают, что PE-22-28 может действовать как блокатор канала TREK-1, подобно его естественному аналогу спадину. Эта гипотеза подкрепляется исследованиями, изучающими эти потенциальные действия, в частности, фокусирующимися на связях между медиальной префронтальной корой (mPFC) и дорсальными серотонинергическими нейронами шва в экспериментальных моделях. Исследователи наблюдали, что спадин может стимулировать серотониновые нейроны, и отметили, что действия спадаина в сочетании с агонистами серотонина кажутся аддитивными, действующими независимо. В частности, добавление антагониста mGluR2/3 было предложено для ингибирования действия спадана, указывая на зависимость спадана от каналов mPFC TREK-1, которые, возможно, связаны с рецепторами mGluR2/3. Следовательно, представляется вероятным, что PE-22-28 может аналогичным образом взаимодействовать с рецепторами mGluR2/3, способствуя активации серотониновых нейронов параллельно спадину.

Дальнейшие исследования с использованием иммуногистохимической маркировки выявили очевидные взаимодействия между спадином и селективным агонистом серотонина RS 67333 на экспрессию Zif268 в дорсальном ядре шва (DRN), что указывает как на аддитивное, так и на синергическое действие. В частности, в то время как отдельные концентрации спадина или RS 67333, по-видимому, увеличивали количество Zif268-позитивных клеток, их комбинация резко увеличивала эти цифры, что указывает на сильную деполяризацию подмножества нейронов DRN.

Эксперименты с антагонистом mGluR2/3 LY 341495 показали, что они могут повышать среднюю частоту срабатывания серотониновых нейронов DRN, результат, который был отменен электролитическим поражением mPFC. Это открытие дополнительно указывает на каналы mPFC TREK-1, связанные с рецепторами mGluR2/3, регулирующими активность серотониновых нейронов. Эти наблюдения дополняются исследованиями флуоресцентной микроскопии с использованием ратиометрического красителя Fura2-AM для измерения внутриклеточных уровней Ca2+ в культивируемых кортикальных нейронах. Данные предполагают, что эксперименты, сочетающие спадин с LY 341495 или RS 67333, могут повышать внутриклеточные уровни Ca2+ по сравнению с контролем или отдельными воздействиями, причем наиболее выраженные действия наблюдались при комбинации RS 67333. Это усиление может зависеть от стимуляции серотониновых рецепторов, поскольку блокирование этих рецепторов с помощью GR 125487, по-видимому, устраняет синергическое действие, наблюдаемое с RS 67333.

В совокупности эти результаты подчеркивают сложное взаимодействие между активностью канала TREK-1, взаимодействием рецепторов mGluR2/3 и активацией серотониновых нейронов, опосредованное mPFC. Данные свидетельствуют о том, что спадин (и потенциально PE-22-28 как аналог спадина) может использовать эти молекулярные механизмы для влияния на серотонинергическую сигнализацию, подчеркивая тонкую взаимозависимость между этими путями. ⁽⁹⁾ Действительно, ученые предположили, что, ингибируя TREK-1, PE-22–28 может увеличивать передачу серотонина. Они прокомментировали, что когда « PE-22-28 [представлен] дорсальному ядру шва, пептид блокирует канал и тем самым активирует серотонинергические нейроны, что приводит к облегчению серотонинергической передачи ». ⁽¹⁰⁾

Пептид PE-22-28 доступен только для исследовательских и лабораторных целей.

Ссылки:

1. Djillani A, Pietri M, Moreno S, Heurteaux C, Mazella J, Borsotto M. Укороченные аналоги Spadin демонстрируют лучшее ингибирование TREK-1, стабильность in vivo и антидепрессивную активность. Front Pharmacol. 2017 12 сентября;8:643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28955242/
2. Джилани, А., Пьетри, М., Мазелла, Дж., Эрто, К. и Борсотто, М. (2019). Борьба с депрессией с помощью блокаторов TREK-1: прошлое и будущее. В центре внимания — спадин. Фармакология и терапия , 194 , 185–198. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.10.003
3. Мазелла Дж, Петро О, Лукас Дж, Деваль Е, Беро-Дюфур С, Гандин С, Эль-Якуби М, Видманн С, Гийон А, Шеве Е, Тауджи С, Кондукье Дж, Коринус А, Коппола Т, Гобби Дж, Нахон JL, Heurteaux C, Borsotto M. Spadin, пептид, полученный из сортилина, нацеленный на каналы TREK-1 грызунов: новая концепция в разработке антидепрессантов. ПЛоС Биол. 13 апреля 2010 г.;8(4):e1000355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405001/
4. Джилани, А., Мазелла, Дж., Эрто, К. и Борсотто, М. (2019). Роль TREK-1 в здоровье и болезнях, фокус на центральную нервную систему. Frontiers in pharmacology, 10, 379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6470294/
5. Думан, Р., Накагава, С. и Малберг, Дж. Регуляция нейрогенеза у взрослых с помощью лечения антидепрессантами. Neuropsychopharmacol 25, 836–844 (2001). https://doi.org/10.1016/S0893-133X(01)00358-X
6. Девадер С., Хаячи А., Вейссьер Дж., Моха Оу Маати Х., Руло М., Морено С., Борсотто М., Мартин С., Эрто С., Мазелла Дж. Регуляция синаптогенеза in vitro и in vivo с помощью нового антидепрессанта спадина. Бр Джей Фармакол. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25598009/
7. Психическое здоровье: спадин, быстродействующий антидепрессант. https://journals.biologists.com/dmm/article/3/7-8/398/2435/Mental-health-spadin-a-fast-acting-antidepressant
8. Lei Q, Pan XQ, Chang S, Malkowicz SB, Guzzo TJ, Malykhina AP. Реакция человеческого детрузора на растяжение регулируется TREK-1, двухпоровым доменным (K2P) механоуправляемым калиевым каналом. J Physiol. 2014 15 июля;592(14):3013-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24801307
9. Моха оу Маати, Хамид и др. «Пептидный антидепрессант спадин взаимодействует с префронтальными рецепторами 5-HT(4) и mGluR(2) при контроле серотонинергической функции». Структура и функции мозга , т. 221,1 (2016): 21-37. doi:10.1007/s00429-014-0890-x
10. Окада, Масаёши и Эрнесто Ортис. «Вирусно-векторная экспрессия пептидов яда как новая генная терапия для тревожности и депрессии». Медицинские гипотезы 166 (2022): 110910.